20 de noviembre de 2009, por Bohemia

Las vacunas combinadas cautivan cada vez más a los científicos. En Cuba una nueva pentavalente aguarda por el registro sanitario, mientras la primera hexavalente intenta ser más que un proyecto

Más de medio siglo ha transcurrido desde la aparición de aquellas benditas mezclas. La evidencia científica propició entonces la unión de varios microorganismos, serotipos o serogrupos de bacterias o virus en preparados únicos para combatir diferentes enfermedades. En 1949 la fusión de las vacunas contra la tos ferina, difteria y el tétanos marcó el despuntar de estas combinaciones.

Desde esa fecha y hasta 1983 fueron registrados en el mundo 13 compuestos. Algunos mostraron éxito y, con pequeñas modificaciones, todavía sobreviven. A pesar de que ahora los requisitos exigidos en el campo de las vacunas combinadas son mucho más rigurosos, en las dos últimas décadas ha crecido el interés por estas.

Entre las razones que las defienden se enumeran la existencia de unas 30 vacunas (casi todas inyectables), así como el hecho de que para el año 2010 se prevé estarán en el mercado internacional otras 25 destinadas a los infantes y, hasta que no se disponga de las aplicadas por vía oral para todas las enfermedades inmunoprevenibles, sería deseable juntar el mayor número de antígenos en una sola inyección. Este anhelo lo comparten también los familiares, y gestores de los programas de vacunación, algunos de los cuales se han preguntado en tono jocoso si, de seguir el ritmo a las monovalentes “no estamos convirtiendo a los niños en ‘alfileteros’”.

Los doctores en ciencias Eduardo Martínez y Verena Muzio estuvieron entre quienes guiaron al grupo que desarrolló las vacunas pentavalentes

Los beneficios de la inoculación con antígenos combinados han abierto de un tirón las puertas del mercado internacional al hacerla atractiva para los programas masivos de inmunización: se reducen el número de pinchazos a los niños, así como los costos generales asociados al transporte, almacenamiento y a la cadena de frío.

La preocupación teórica latente acerca de si al mezclar varios componentes podría sobrecargarse el sistema inmune con una menor inmunogenicidad subsiguiente de uno o varios antígenos, se despeja ante los resultados de un estudio reciente. Al analizarse la sobrecarga de antígenos proteicos o polisacáridos por acto vacunal en los últimos 40 años, se comprobó que actualmente esta es mucho menor que hace años, manteniéndose la inmunogenicidad de los preparados.

A pesar de todas sus bondades, la introducción de las vacunas combinadas chocó con una barrera que ha sido difícil de sortear. Según datos de Unicef, la escasez en el suministro —fundamentalmente de las tetravalente DPT-HB (difteria-pertussis-tétanos y hepatitis b) y pentavalente DPT-HB+Hib (difteria-pertussis-tétanos-hepatitis b y haemophilus influenzae)—, se ha debido a la existencia de un solo productor hasta hace poco, la compañía multinacional Glaxo Smith Kline (GSK).

Espoleada por la evolución de estos preparados a nivel mundial, y el peligro de quedarse atrás si no los incorporaba en su cartera de investigaciones, el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB) de Cuba apostó por desarrollarlos desde finales de los años 90. Para el Doctor en Ciencia Biológicas Eduardo Martínez Díaz, director del Área de Desarrollo Tecnológico del centro, el propósito esencial ha sido poner estas vacunas a disposición del país, además de tener opciones nuevas y lograr competitividad como empresa en el mercado internacional.

4+1

Sopesando razones, los especialistas pusieron manos a la obra y materializaron el primer proyecto: una vacuna tetravalente DPT-HB, y luego fueron por otra meta más ambiciosa, lograr una pentavalente DPT-HB+Hib. “Se hicieron varios diseños para determinar que la respuesta inmunológica de todos los antígenos al combinarlos era similar a la obtenida al usarlos por separado, pero unos funcionaron y otros no, en los primeros estudios preclínicos”, cuenta Eduardo Martínez.   Los científicos debían enfrentar un problema que revelaba la experiencia internacional: la combinación del antígeno de la hepatitis b, con los de DPT, provoca que disminuya la inmunogenicidad y estabilidad del compuesto, esto último vital para su conservación en el tiempo.

En el laboratorio de vacunas combinadas se realiza el análisis de los parámetros físico -químicos de la Heberpenta

“La compañía que producía la vacuna solucionó el asunto con la utilización de otro adyuvante (sustancia que, con un antígeno, modifica o aumenta la respuesta inmunológica), pero nosotros no podíamos optar por esa alternativa porque infringíamos su patente”, especifica Eduardo. “Teníamos que arriesgarnos a usar el adyuvante tradicional, el Hidróxido de aluminio, con el cual ya otros habían fallado. Lo resolvimos porque diseñamos una tecnología en la cual tanto el antígeno como el proceso tecnológico son diferentes.”

Para sorpresa, los estudios del antígeno cubano de la hepatitis b demostraron que su estabilidad y respuesta inmunológica son mayores a las de otros empleados en vacunas similares. Esto ocurre porque es la única que se obtiene en un sistema hospedero (levadura Pichia pastoris), el cual permite que el antígeno de superficie del virus (base de la vacuna) se agregue a unos niveles superiores a los alcanzados a partir de otras levaduras. En el caso del proceso de producción, patentado por el CIGB, una de las especificaciones determinantes es que usa anticuerpos monoclonales los cuales reconocen el epítope (fragmento de las moléculas responsables de provocar la respuesta inmune protectora de la vacuna).

Casi seis años de experimentos, evaluaciones, ajuste de métodos y apuntes mediaron desde el inicio de los estudios hasta la obtención del candidato vacunal. Luego se comprobó en animales que la respuesta contra esos antígenos era adecuada. A la par comenzaban a levantarse las paredes de una planta moderna en el Instituto Finlay para encauzar lo que ya era casi realidad.

El grupo que concibió la vacuna DPT-HB+Hib la identificó como 4+1, porque en el momento de usarla se mezclan cuatro antígenos que están juntos en un frasco, con otro que está separado. “Hubo que analizar cómo reaccionaba el componente de haemophilus cuando se unía con la tetravalente”, recuerda el doctor Eduardo. Ese paso requirió un año y medio más.   El diseño de la inscrita como Heberpenta incluyó una jeringuilla con una graduación única, para evitar errores.

La caja incluye 25 dosis de vacuna

Con todo listo, la provincia de Villa Clara recibió al equipo encargado de monitorear los estudios clínicos en humanos. Llevó varios años la evaluación imprescindible para demostrar la seguridad del preparado y si era adecuada la respuesta inmunológica en los niños, el blanco final.

Involucrada desde el principio en la concepción de esta vacuna, que se administra a los dos, cuatro y seis meses de edad, estuvo la Doctora en Ciencias Biológicas Verena Muzio González, jefa del Departamento de Vacunas de la Dirección de Investigaciones Biomédicas del CIGB. Ella insiste en afirmar que sin los enfermeros y médicos de la familia de las áreas de salud y de los centros provinciales de higiene y epidemiología que participan en los ensayos clínicos, así como los padres con su buena disposición, esta etapa hubiera sido imposible de vencer.

“La Heberpenta 4+1 empezó a aplicarse a partir del primero de septiembre de 2006 en todos los vacunatorios del país al mismo tiempo”, asegura Verena. “A nivel internacional se conoce la reacción de los componentes de estas vacunas: es habitual que uno de cada dos niños tenga fiebre, dolor, sensibilidad o enrojecimiento en el muslo (área donde se inyectan). Después de dos años y medio de usarla tenemos bien caracterizados todos los eventos adversos que provoca, los más comunes y los más raros. Se comparó con la única de su tipo que había en esos momentos en el mercado, y su comportamiento fue similar.”

5 en 1

Sin detenerse a pensar en cuánto tiempo y esfuerzo tienen por delante ante cada nueva propuesta de vacuna, aun cuando los antígenos sean conocidos, los científicos cubanos decidieron obtener un producto mejorado. Gracias al desarrollo tecnológico ellos lograron que los componentes (DPT-HB+Hib) ya estén en un mismo bulbo. La Heberpenta líquida es muy superior a la que la precede, sobre todo porque solo hay que tomar una dosis y su aplicación no requiere manipulación adicional.   Los resultados de los estudios clínicos realizados con este producto en la provincia de Sancti Spíritus se compararon con los de la Heberpenta, y fueron satisfactorios. Se espera obtener el registro por parte de la autoridad regulatoria nacional (Cecmed) en los próximos meses.

Durante los estudios clínicos con la vacuna pentavalente líquida, en el policlínico 2 de Cabaiguán

“Además de Cuba, tres compañías multinacionales han laborado simultáneamente en vacunas equivalentes, han conseguido mezclar todos los componentes en un mismo vial, y han garantizado que todos sean estables en el tiempo, así como una respuesta inmunológica adecuada”, anuncia el doctor Eduardo, y con agrado menciona las ventajas más sonadas.

“Disminuye la manipulación, es mucho más fácil administrarla porque no hay que mezclar los componentes. Desde el punto de vista del programa de inmunización bajan los costos, pues se requiere menos capacidad de almacenamiento en cadena de frío.

Ahora, por ejemplo, para un millón de dosis de vacunas solo se acopia igual cantidad de bulbos, no dos millones, como era antes.

Ni que decir entonces cuando son decenas de millones”, advierte.

“En el aspecto de la comercialización, mientras más evidencias de seguridad y efectividad del producto se ofrecen, es mucho mejor”, añade Verena.

Por eso el CIGB tiene previsto un plan de desarrollo clínico, con esquemas de administración distintos a los usados en Cuba, que pueden ser interesantes en otros países. El know-how de la pentavalente ha propiciado negociaciones con Venezuela y Vietnam, que tienen su vacuna de DPT, naciones a las que se les suministra nuestro antígeno de hepatitis b. En proceso está la firma de iguales convenios con Argentina y Ecuador.

En el campo de las vacunas combinadas el centro se aventura en pos de otras que incorporarían nuevos antígenos. “Intentamos lograr una hexavalente que incluya el componente de la vacuna de polio inactivada”, explica Eduardo. Hasta ahora solo hay una con estas características a nivel internacional producida por la GSK, que la vende solo en el mercado privado a 20 y 30 dólares una dosis, y se requieren seis para estar inmunizados.

La ciencia cubana derribó hace tiempo los obstáculos entre querer proteger a sus niños, y no poder. Ahora busca mayor efectividad y ahorro, mientras se esmera en reducirles los molestos pinchazos a los pequeños, ese inevitable dolor físico que los padres gustosos preferirían canjear con sus hijos, pero que no evaden, a sabiendas de que en el acto de la vacunación les va la vida.

Fuente: http://www.bohemia.cu/2009/10/26/ciencia/cuba-biomedicina.html